Действие игры происходит в недрах горы Блэк-Меса, расположенной в американском штате Нью-Мексико. Именно там по сюжету находится федеральный исследовательский центр, ставший местом проведения сверхсекретных исследований. Действующий персонаж игры — молодой талантливый научный сотрудник Гордон Фримен, работающий в лаборатории аномальных материалов. Обладая низким уровнем допуска, учёный не подозревает о том, какие опасности таит в себе предстоящая работа. Однажды утром Гордона направляют в тестовую камеру для проведения стандартного анализа кристалла. Последствия эксперимента, однако, оказываются катастрофическими...

В начале игры загадочный G-Man ментально будит Гордона и довольно туманно намекает на вновь предстоящие «великие дела». Несколько секунд спустя Гордон оказывается в поезде, прибывающем в Сити 17, безоружный и без своего защитного энергокостюма, который служил ему верным помощником и неоднократно спасал жизнь в первой части игры (причём ранее G-Man говорил, что Фримен может оставить костюм себе). Вскоре обстановка начинает проясняться: Сити 17 находится под властью тоталитарного правительства, во главе которого находится администратор, по фамилии Брин, как выясняется позже, бывший руководитель научно-исследовательского центра. Но Брин, в свою очередь, сам пешка в руках лидеров могущественного всегалактического союза — Альянса. Портальные штормы, начавшиеся после смерти Нихиланта по всей Земле, привлекли внимание Совета Альянса, и вскоре их войска атаковали Землю, начав войну, прозванную «Семичасовой», так как после семи часов войны Брин заставил оставшиеся силы людей сложить оружие, чем и заслужил покровительство Совета и стал полномочным председателем правительства на Земле. Теперь войска Альянса практически полностью контролируют всю планету, кроме лишь нескольких небольших очагов сопротивления. Благодаря высоким технологиям человечество делает резкий скачок в развитии. Гордон, прибывший в город, видит повсеместную их интеграцию. Часть зданий модифицирована укреплениями из чёрного металла. Местность патрулируют мобильные роботы-сканеры, следящие за обстановкой в городе. В городах работает организация «Гражданской обороны» — специально обученных боевым навыкам людей, поступивших во внутреннюю полицию Альянса и лишившихся таким образом части клеток мозга, заменённого на микрочипы. Но самым страшным средством убеждения правительства, наравне с пропагандой, контролем разума и раскинутыми над городами полями подавления цикла размножения, были синтетные роботы — биомашины, уничтожающие все на своём пути.