Основу Last of Us составляют рукопашные бои и сбор предметов. Оружие может портиться. В качестве метательных предметов, в основном, используются предметы типа кирпичей. Огнестрельные оружия встречаются, но патроны к ним крайне редки. Здоровье протагонистов не восстанавливается само по себе.
Игрок управляет Джоэлом, тогда как его напарница Элли находится на попечении искусственного интеллекта. Совместного режима в игре нет. Элли – не хрупкая жертва, а полезный союзник; так, она может подзывать врагов и метать предметы. Элли может умереть. До некоторой степени девушка способна защищаться при помощи оружия или хитрости. В некоторых ситуациях, включая решение определенных головоломок, помощь Элли совершенно необходима.
Джоэл и Элли должны противостоять и зараженным, и здоровым людям (например, бандитам и мародерам); впрочем, не каждый NPС сразу же проявляет враждебность. У каждого типа врага имеется особый шаблон поведения. Люди могут передавать друг другу информацию, убегать, менять тактику в зависимости от оружия Джоэла (огнестрельного или контактного) и даже сдаваться. Искусственный интеллект врагов весьма гибок, с множеством динамических переменных.
Включена система управления инвентарем и комбинирования предметов. Джоэл может в любое время сочетать или использовать различные предметы: от аптечки до коктейля Молотова. В отличие от Uncharted, использование предметов окружающей среды не только способствует прогрессу, но и раскрывает предысторию. Например, можно найти интерактивный постер с кинофильмом, который можно игнорировать или использовать. Интерактивные предметы подсвечиваются и дополняются подсказками.