В 2011 году группа сталкеров подобралась очень близко к центру Зоны. В результате случился сильнейший Выброс, который полностью изменил Зону. Там, где ранее были безопасные территории, появлялись аномалии, в результате чего целые отряды сталкеров оказывались запертыми среди них и погибали. Вместе с тем от аномалий освобождаются территории, о которых ранее ничего не было известно. В результате разгорается вражда между группировками за новые территории, поля артефактов и сферы влияния. Начинается война группировок. Однако Зона остаётся такой же нестабильной, её часто сотрясают выбросы. Эти и последующие события описывает данная игра.

Главным героем является наёмник по имени Шрам. Он вёл через болота группу учёных с лагеря на Янтаре, когда произошёл Большой Выброс. Все члены группы погибли, однако наёмник выжил. Он был найден на железной дороге сталкерами группировки «Чистое небо» — секретной группировки, которая изучала Зону и причины её появления. Сталкеры доставили тело Шрама на базу группировки, где он пришёл в себя.
Группировка «Чистое Небо»

Поговорив с Лебедевым, лидером группировки «Чистое небо», а также с барменом, и узнав, что случилось, он по приказу Лебедева отправился к группе сталкеров «Чистого неба», находившейся среди болот, чтобы помочь им отбиться от мутантов. Там он вновь попал под выброс. Когда Шрам пришёл в сознание, он находился на базе «Чистого неба». От Лебедева он получил информацию, что вновь выжил после выброса. Шрам ознакомился с суждением Лебедева и профессора Каланчи о том, что Шрам получил необычные способности. Как говорил Лебедев, функции организма Шрама словно что-то подстёгивает, показатели приборов зашкаливают. Однако после каждого выброса нервная система наёмника ослабевает, что в конце концов может привести к смерти. Лебедев поведал Шраму о целях своей группировки — узнать причину Выбросов и прекратить их. Возможная причина этих выбросов в том, что кто-то пробрался через Выжигатель мозгов, туда, где никто не был за время существования Зоны. Частые выбросы могли расшатать Зону, после чего могла случиться катастрофа. Основная цель «Чистого неба» — предотвратить эту катастрофу.

Шрам согласился помочь «Чистому небу» найти доказательства этому. Лебедев рассказал ему, что на днях у Сидоровича, торговца на локации Кордон, какой-то сталкер интересовался странными деталями. Наёмник, расчистив путь через Болота от врагов «Чистого неба» отрядов группировки «Ренегаты», отправился на Кордон.
Погоня за Клыком

Когда Шрам прибыл к Сидоровичу, наёмнику пришлось помочь торговцу в возврате кейса с хабаром, который был срочно нужен Сидоровичу. После того, как Шрам выполнил это задание, Сидорович рассказал наёмнику о том, что у него был сталкер по кличке Клык. Он купил у Сидоровича ламповый усилитель. Поскольку другой техники, которую искал Клык, у Сидоровича не оказалось, торговец отправил Клыка к диггерам на Свалку. Узнав это, Шрам отправился на Свалку.

На Свалке по метке Клыка Шрам натолкнулся на труп диггера. По аудиозаписи в КПК Шрам узнал, что за Клыком на восток отправился диггер-посланник. Шрам нашёл посланника, когда того загнала в угол стая слепых псов. Оказав помощь диггеру в убийстве стаи псов (или убив диггера), наёмник узнал, что Клык ушёл в Тёмную долину.

В Тёмной долине из-за частых нападений на базу группировки «Свобода» был объявлен усиленный режим. На блокпосте Шраму подсказали, что он может получить информацию про Клыка на базе группировки. Когда наёмник прибыл на базу, его позвал к себе комендант по фамилии Щукин. Он осведомил Шрама, что с командиром группировки разговора быть не может, пока база на карантине. Однако, комендант пообещал устроить этот разговор, если наёмник выполнит задание. После того, как наёмник уничтожил пси-собаку в окрестностях локации, комендант отправил его на один из блокпостов. Придя туда, Шрам увидел, что все сталкеры мертвы. По записи в КПК одного из сталкеров все поняли, что комендант передавал врагам всю информацию о передвижениях свободовцев. Шрам принёс КПК Чехову, командиру свободовцев. Наёмник узнал, что Клык был у Чехова и также искал какую-то техническую деталь. Однако остальную информацию Чехов открыл лишь после того, как Шрам нашёл Щукина, принёс его КПК Чехову, а тот понял, что комендант передавал сведения о «Свободе» наёмникам, которые выполняли чей-то контракт. Чехов рассказал Шраму о том, что продал Клыку деталь, которую тот искал, и заинтересовался, зачем Клыку эта деталь. Техник группировки сохранил частоту КПК Клыка, и по ней Шрам узнал, что Клык отправился на Свалку.
Цель Стрелка

На Свалке по КПК Клыка Шрам попал в подвал. Там его оглушили бандиты, забрали всё снаряжение, деньги и сбежали. Очнувшись, Шрам нашёл КПК Клыка в подвале, и по нему всё стало ясно — Лебедев был прав насчёт того, что кто-то пробрался через Выжигатель. В КПК была запись о том, что группа, в которой был Клык, догадалась, что об их походе к центру Зоны узнали. Как говорилось в записи, подробный план их дальнейших действий находился в тайнике, координаты которого присутствовали в КПК. Тайник находился в подземельях НИИ Агропрома. Догнав бандитов и вернув своё снаряжение (хотя деньги вернуть не получается), Шрам направился туда.

В подземельях Шрам нашёл этот тайник. Из аудиозаписи КПК в тайнике Шрам узнал, что к центру Зоны пробрались сталкеры Стрелок, Клык и Призрак. Они готовят второй поход к центру Зоны, что, по словам Лебедева, приведёт ко второму Сверхвыбросу, гораздо более сильному, чем первый. Стрелок направился на Янтарь к Сахарову за устройством, которое сохранит разум членов группы в целости и сохранности.

На Янтаре Сахаров рассказал Шраму о том, что Стрелок заключил с учёными сделку — якобы хотел помочь в испытании блокиратора пси-излучения. Учёные дали ему экспериментальный прототип, и Стрелок отправился на заводскую территорию Янтаря. Однако он оттуда не вернулся, и сигнал, получаемый учёными от блокиратора, был потерян. Сахаров, узнав намерения Шрама догнать Стрелка, рассказал ему, что есть возможность стабилизировать уровень пси-излучения настолько, чтобы можно было находиться на территории комплекса. Шрам узнал, что недавно группа сталкеров нашла на заводской территории какую-то техническую документацию, но вернуться не смогли по причине выброса. Шрам отправился за документами и принёс их Сахарову. По ним Сахаров окончательно понял, что стабилизировать уровень пси-излучения возможно.
Погоня за Стрелком

По указанию Сахарова Шрам отправился к отряду сталкеров под руководством Левши. Цель отряда — перезапуск системы охлаждения, по вине которой пси-излучение нестабильно. Отряду удаётся совершить перезапуск системы. Сахаров передаёт Шраму сообщение, что Стрелок находится совсем близко к наёмнику. Шрам в погоне за Стрелком попадает в Рыжий лес.

Там Шрама встречает засада. За время перестрелки Стрелок убегает в тоннель, который подрывает за собой. Со Шрамом связывается Лебедев и упоминает, что единственная возможность теперь догнать Стрелка — пройти в Лиманск. Однако путь в Лиманск проходит через реку, мост через которую контролируется на противоположном берегу бандитами. Лебедев даёт поручение Шраму отправиться к сталкеру по имени Лесник, который может знать способ пройти в Лиманск.

Лесник рассказал Шраму, что иногда к нему на КПК поступают просьбы сталкеров о помощи из Лиманска. Но сигнал слишком слабый. Лесник советует Шраму выйти на Военные склады, где сигнал должен быть лучше. На Военных складах Шрам принимает сообщение наёмников, угодивших в аномалию, из которой не могут выбраться. Возвратившись к Леснику и предоставив ему координаты наёмников, Шрам узнал подробнее об этой аномалии под названием Пузырь. Лесник рассказал, как сам однажды в неё попал, однако там же нашёл артефакт, который вывел его из этой аномалии. После небольшого задания для Шрама Лесник пообещал, что подумает над тем, как вывести наёмников из аномалии, и предложил Шраму отправиться на Военные склады, где на базе военных есть мощный действующий радиопередатчик, с помощью которого наёмникам можно будет ответить. После Большого Выброса на базе выжило полтора десятка солдат, которых командование бросило умирать, не рискуя посылать отряды в дестабилизированную Выбросом зону. Перебив военных, Шрам раздобыл и захватил передатчик, и при помощи инструкций Лесника отряд наёмников успешно выбрался из аномалии и стал продвигаться к мосту, захваченному бандитами.

Когда Шрам прибыл к мосту, отряд Чистого неба уже находился там. Наёмники, тоже прибывшие к мосту, на противоположном берегу пытались опустить мост. В итоге мост был опущен и отряд бандитов побеждён.

Передовая группа Чистого неба вместе со Шрамом отправилась через Лиманск. Затем, преодолевая препятствия и заслоны группировки Монолит и военных, сталкерам удалось пробраться через Лиманск. На пути к центру Зоны пролегал заброшенный госпиталь, где сталкеров встретили Монолитовцы. Также Шраму пришлось ликвидировать вертолёт военных. Таким образом, наёмник попадает на ЧАЭС, где встречается с Лебедевым.
Окончание

Петренко (боец «Чистого неба») передаёт Лебедеву частоту Стрелка, который находится уже совсем рядом, и тот подтверждает её. Добраться до Стрелка не представляется возможным, однако вокруг него защитное поле, блокирующее излучение установленного на ЧАЭС аналога "Выжигателя". Шраму дают электромагнитную пушку, чтобы он разбил защитное поле Стрелка, с чем наёмник успешно справляется.

Однако затем все приборы сталкеров начинают зашкаливать и тут случается Выброс. Далее все сталкеры, в том числе Стрелок и Шрам, показаны безвольно лежащими в помещении перед специальными мониторами. Есть версия, что эти мониторы зомбируют сталкеров.

В результате второго Сверхвыброса география Зоны перешла в то состояние, которое можно видеть в «Тени Чернобыля». Монолитовцам, по неизвестным причинам, не удалось распознать среди захваченных сталкеров Стрелка. В результате «промывки мозгов» он теряет память и становится одним из агентов «О-Сознания» с заданием «Убить Стрелка». С этой целью весной 2012 года его отправляют из ЧАЭС к окраине Зоны на «грузовике смерти», с чего и начинается сюжет игры «S.T.A.L.K.E.R.: Тень Чернобыля».