Осенью 1954 года маршал США Тедди Дэниелс (Ди Каприо) и его напарник Чак Оул направляются расследовать исчезновение детоубийцы Рэйчел Соландо, сбежавшей из Эшклиффской лечебницы для душевнобольных преступников на острове Шаттер, в море неподалёку от Бостона. Лечебница строго охраняется, 42 ее пациента находятся в обычных корпусах, а еще 24 особо опасных — внутри бывшего военного форта времен Гражданской войны, переоборудованного в третий корпус лечебницы.

Тедди тяготит не только загадка исчезновения Рэйчел Соландо из запертой палаты и собственные непрекращающиеся головные боли, но и собственные сны и воспоминания: о погибшей в пожаре жене Долорес и о немецком лагере смерти Дахау, в освобождении которого в 1945 году он принимал участие. Неприятные ассоциации мрачной лечебницы с лагерем смерти усугубляются, когда приставы встречаются с пожилым доктором-немцем Нерингом.

Главный врач лечебницы доктор Коли объясняет маршалам, что Рэйчел, осужденная после убийства — утопления в пруду — троих своих детей, была убеждена, что находится не в лечебнице, а у себя дома. К тому же ей кажется, что сотрудники лечебницы-молочники, почтальоны и т. д. В палате исчезнувшей пациентки обнаруживается бумажка с надписью «Правило четырех; кто 67-й?». Допросы пациентов и санитаров мало что дают, хотя одна из пациенток украдкой записывает в блокнот Тедди послание: «Беги!» (англ. «RUN»).

Пока двое маршалов пытаются отделить правду от лжи, на острове начинается ураган, который становится причиной бунта психиатрических пациентов и отрезает все пути доступа к материку. Тедди, пользуясь бурей, выводит напарника в укромное место на кладбище и объясняет ему, что ищет в Эшклиффской лечебнице конкретного человека — пироманьяка Эндрю Лэддиса, виновника смерти Долорес. О том, что Лэддис в лечебнице, ему сообщил бывший узник острова — психически больной преступник по имени Джордж Нойз.

Охранники находят маршалов и возвращают их в лечебницу. Рэйчел Соландо была обнаружена около маяка; женщина принимает Тедди за своего погибшего на войне мужа. В кабинете доктора Коли Тедди становится дурно, и он проводит полную кошмаров ночь в корпусе для санитаров. На следующее утро, пользуясь сбитым бурей режимом охраны, маршалы пробираются в третий корпус строгого режима. В этом инфернальном месте Тедди находит, к своему потрясению, Нойза, вроде бы оставшегося на материке. Искалеченный Нойз сообщает ему, что в лечебнице проводятся эксперименты над людьми.

Тедди пробирается по скалам к маяку, проникаясь подозрениями к своему напарнику Чаку. Они расстаются; затем Тедди видит труп Чака в воде под утесом, спускается туда, но не находит ничего. Тем не менее, в пещерке на утесах он встречает настоящую Рэйчел Соландо, никогда не возвращавшуюся в руки врачей. Рэйчел сама была одним из психиатров лечебницы, однако ее попытка выдать миру правду об экспериментах по контролю за поведением людей обратила ее из врача в узницу острова Шаттер. Она объясняет Тедди, что в самой лечебнице пациентов пичкают наркотиками, а на маяке проводят операции лоботомии, превращающие пациентов в покорных «зомби». Наркотики подбрасывали и Тедди.

К своему удивлению, Тедди не находит на маяке никаких ужасных лабораторий — башня пуста. Лишь на последнем этаже он находит доктора Коли, который объясняет Тедди ситуацию. Тедди только считал себя маршалом федеральных служб; на самом деле он — Эндрю Лэддис, тот самый 67-й пациент клиники. «Напарник Чак Оул» был лечащим врачом Эндрю — доктором Лестером Шином; пациентка Рэйчел Соландо была на самом деле убитой женой Эндрю — Долорес (анаграммы Edward Daniels = Andrew Laeddis и Rachel Solando = Dolores Chanal и были загадочным «правилом четырех»); все происходящие на острове события были инсценировкой, призванной вырвать Эндрю из его выдуманного мира в настоящий. В итоге Эндрю снова переживает забытую трагедию.

В конце, в присутствии обоих докторов и медсестры, игравшей «роль» Рэйчел Соландо — герой соглашается со всем, что говорит врач. Коли сообщает ему, что это прозрение было уже не первым. Утром Эндрю, беседуя с Шином, снова обещает «напарнику» бежать с острова. Когда Шин покачиванием головы сообщает доктору Коли, что состояние пациента не улучшилось, Эндрю замечает: «что лучше — жить монстром или умереть человеком?» и затем покорно уходит с санитарами и Нерингом для проведения лоботомии. Последние слова героя Ди Каприо, указывают на то, что он был в здравом рассудке и сознательно пошёл на лоботомию, введя в заблуждение врачей. В последних кадрах фильма снова демонстрируется зловещий маяк.